Saglıklı Yaşam Merkezi

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında HBV DNA düzeyleri 

 

2000 yılında NIH Workshop’unda kronik hepatit B’yi inaktif HBsAg taşyıcılarından

(HBeAg negatif, sürekli normal ALT) ayırmak için keyfi bir serum HBV DNA düzeyi (10⁵

kopya/ml) önerilmiştir (2). Bu değer hastalığın tanısı için gerekli ölçütlerden biridir.

Ülkemizden Yalçın ve ark.(21)’nın yaptığı bir çalışmada, 126 inaktif HBsAg

taşıyıcısının hiçbirinde sıvı hibridizasyonla (Digene Hybride Capture System, USA; eşik

değeri: 1 pg/ml = ∼280.000 kopya/ml) ölçülebilir düzeyde HBV DNA saptanamazken, PCR

ile (Techne Cambridge, UK, eşik değeri: 10³-10⁴kopya/ml) ise olguların %3’ünde HBV-DNA

belirlenebilmiştir. Fransa’da yapılan yeni bir çalışmada, inaktif HBsAg taşıyıcılarının

%98’inde başlangıçta HBV DNA düzeyi <10⁵ kopya/ml bulunmuştur; 1-6 yıllık izlemede de

olguların %97’sinde HBV DNA’nın bu değerin altında sürdüğü görülmüştür (15). Başka bir

deyişle Martinot-Peignoux  ve ark.(15)’nın yaptığı bu çalışmada, 85 inaktif HBsAg

taşıyıcısının  %98’inde kantitatif ve duyarlı bir PCR ile (Cobas Amplicor HBV Monitor,

Roche; eşik değeri: 200 kopya/ml) serum HBV-DNA düzeyi 10⁵ kopya/ml’nin altında

bulunmuştur. Ortanca serum HBV-DNA düzeyi 1300 kopya/ml (aralık: <200-179x10³ )

 

 

(<200-179.000 kopya/ml); 14’ünde (%16) serum HBV-DNA saptanamaıştır (<200 kopya/ml

eşik değerin altında), %66’sında 200-10⁴ kopya/ml arasında ), %16’sında 10⁴-10⁵kopya/ml

arasında ve %2’sinde ise ≥10⁵ kopya/ml bulunmuştur.

Çin’de yapılan bir çalışmada, inaktif HBsAg taşıyıcılarının tümünde HBV DNA

düzeyi <10⁵ kopya/ml bulunmuştur; 41-92 aylık izlemede de olguların tümünde HBV

DNA’nın bu değerin altında sürdüğü yani stabil kaldığı görülmüştür (22). Başka bir deyişle

Chu ve ark.(22)’nın yaptığı bu çalışmada, 29 inaktif HBsAg taşıyıcısının  %100’ünde

kantitatif ve duyarlı bir PCR ile (Cobas Amplicor HBV Monitor kiti, Roche; eşik değeri: 200

kopya/ml yani 0.001 pg/ml ve üst değeri 10⁶ kopya/ml) serum HBV-DNA düzeyi 10⁵

kopya/ml’nin altında bulunmuştur. Sadece hastaların %7’sinde HBV DNA düzeyleri sürekli

olarak >10⁴seyretmiştir.

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında karaciğer biyopsi bulguları

 

Ülkemizden Yalçın ve ark.(23)’nın yaptığı bir çalışmada, 71 inaktif HBsAg

taşıyıcısının 11’ine karaciğer biyopsisi yapılımış ve normal- hafif hepatite rastlanılmıştır

(HAI: ortalama Knodell skoru; 1.2).

Fransa’da Martinot-Peignoux  ve ark.(16)’nın yaptığı bir çalışmada , 85 inaktif HBsAg

taşıyıcısının  58’ine karaciğer biyopsisi yapılmış ve tümünde normal veya hafif hepatite

rastlanılmıştır (total skor <7). 

 

HSK gelişimi

 

Kronik HBV enfeksiyonunun önemli komplikasyonlarından biri de HSK gelişmesidir

(14,15,18). HBeAg’den anti-HBe serokonversiyonu ve HBsAg kaybı bile taşyıcılarda HSK

gelişimini önleyememektedir (18,19). Kliniğe-dayalı Avrupa çalışmalarında (9,10,12,13),

kronik HBsAg taşıyıcılarında HSK gelişimine rastlanılmamıştır. Buna karşın Tayvan, Toronto

(Kuzey Amerika) (taşıyıcıların %70’i Asya’lı) ve Alaska çalışmalarında ise taşıyıcılarda yıllık

HSK insidansının artmış olduğu bulunmuştur (14,15,18). HSK yıllık insidansı; Tayvan

çalışmasında (15) 494/100.000, Toronto çalışmasında (14) 470/100.000 ve Alaska

çalışmasında (18) 190/100.000 taşıyıcı-yıl olarak saptanmıştır. Her 3 çalışmada da ileri yaş

(>40 yaş) HSK gelişimi için bir risk faktörü olarak bulunmuştur. Bu çalışmalarda taşıyıcı diye

kastedilen  inaktif HBsAg taşıyıcıları değildir; kronik HBV enfeksiyonlular veya kronik

HBsAg taşıyıcıları veya HBV taşıyıcılarıdır. Bilindiği gibi kronik HBV enfeksiyonlu hasta

havuzu; çoğunluğu (∼%90) inaktif HBsAg taşıyıcıları olmak üzere KHB hastaları (∼%10) ve

de HBV ilişkili sirozlu hastalardan (∼%1)  oluşmaktadır. Epidemiyolojik veriler KHB ve

sirozlulardan HSK geliştiğini tartışmasız olarak ortaya koymuştur. Tayvan, Toronto ve Alaska

çalışmalarında taşıyıcılarda (kastedilen kronik HBV enfeksiyonlular) yıllık HSK insidansının

artmış bulunmasının nedeni ise büyük bir olasılıkla hasta havuzunda yer alan KHB ve sirozlu

lardır. Tayvan ve Alaska çalışmaları topluma dayalı, Toronto çalışması ise kliniğe dayalı

çalışmalardır.   

HSK görülme sıklığına göre dünya 3 bölgeye ayrılmaktadır (24) ; yüksek insidanslı

(>30 olgu/100.000), orta insidanslı (3-30/100.000) ve düşük insidanslı (<3/100.000). Kronik

HBsAg taşıyıcılığının yüksek olduğu bölgelerde (Çin, Sahra-altı Afrika), HSK insidansı yılda

∼150/100.000 iken, düşük endemik bölgelerde ise (ABD) 4/100.000’dir. Yani  Asya ve Sahra-

altı Afrika yüksek insıdanslı, Japonya ve Güney Avrupa orta insidanslı, ABD ve Kuzey

Avrupa ise düşük insidanslı ülkeleri oluşturmaktadır. Asya’lı kronik HBV taşıyıcılarının

çoğunluğunda enfeksiyon doğumda vertikal yolla bulaşmıştır. Bunlarda HSK riski genel

popülasyonun 100-150 kat fazladır. HSK’lı hastalarda HBsAg prevalansı; Asya ve Sahra-altı

Afrika’da %85-95, Batı Avrupa ve ABD’de ise %10-25’dir.   

HSK ‘nın 2 yıl veya daha fazla sürebilen asemptomatik bir dönemi olabilir (2).

Olguların çoğunda kanser tek ve kapsüllü olarak başlamaktadır. HSK’nın ikiye katlanma

sürecinin 2-12 ay arasında (median 6 ay) değiştiği sanılmaktadır. Rezeke edilen olgularda

(küçük, kapsüllü ve rezeksiyon sınırında) 5-10 yıldan fazla yaşayabilmektedirler (tümörsüz

yaşam süreleri >5 yıl).

Kronik HBsAg taşyıcılarında HBsAg temizlenmesi prognozun iyi olduğunun bir

göstergesi olmayabilir. Taiwan’dan Huo ve ark. (19)’nın yaptığı bir çalışmada 1355 kronik

HBsAg taşıyıcısı 1985-1997 yılları arasında izlenmiş ve 55’inde HBsAg temizlenmesi

görülmüştür. HBsAg klirensi olan olgular  ortalama 23 ay (aralık: 1-116 ay) izlenmişlerdir;

18’inde (%33) (tümü erkek) ciddi komplikasyonlar gelişmiştir (11 HSK ve bunların 9’una

rezeksiyon uygulanmış, 6’sı sirozlu ve 1’i subfulminan karaciğer yetmezliği). HBV-DNA 51

olgunun %31’inde,  20 anti-HBsAg pozitif hastanın ise %20’sinde saptanmıştır. Erkek ve >45

yaş üstünde olmak komplikasyon gelişmesi için risk faktörü olarak bulunmuştur;  ALT

düzeyi, diğer viruslarla süperenfeksiyon varlığı, alkolik karaciğer hastalığı, anti-HBsAg

varlığı, HBV-DNA varlığı (tümünde anti-HBeAg pozitif) risk faktörü olarak bulunmamıştır.

Rezeksiyon uygulanan 9 HSK’lı olgunun 7’sinde siroz saptanmıştır. Sonuç olarak bu

makalede; kronik HBV enfeksiyonu olan olgularda HBsAg klireninden sonra bile ciddi

komplikasyonların gelişmesinin ender olmadığı vurgulanmakta. Bu olgularda anti-HBsAg

gelişmesine karşın bazılarında HB viremisinin persiste edebilecği vurgulanmakta. Bu nedenle

HBsAg klirensi olanların da özellikle erkek olan ve >45 yaş olanların yakından izlenmeleri

önerilmektedir. 

Kronik HBV enfeksiyonun endemik olduğu Japonya’nın Goto Adaları’ndan Kato  ve

ark. (17)’nın yaptığı bir çalışmada 131 (%4) kronik HBsAg taşıyıcısı 12.2 ± 7.6 yıl izlenmiş

ve %29’unda (38 olgu) HBsAg temizlenmesi görülmüştür (%2.5/yıl). Temizlenme >40 yaş

olanlarda daha fazla saptanmıştır; cinsiyet ve karaciğer enzimlerinden bağımsız bulunmuştur.

PCR (eşik değeri: 100 kopya/ml) ile HBV-DNA 32 olgunun 26’sında (%81) temizlenmeden

önce pozitif bulunurken, temizlenen olguların sadece 2’sinde (%6) pozitif bulunmuştur. Bu

yazıda sonuç olarak; kronik HBV enfeksiyonlu olgularda HBsAg klirensi büyük oranda

viremi temizlenmesiyle birliktedir ve yaşa bağımlıdır. 

 

Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyri 

 

Şekil 2’de özetlenmiştir. Bir klinik tablodan diğerine ilerleme oranı (%) yıllık olarak

verilmiştir. 

 

 

 

 

Sonuç olarak ülkemizde inaktif HBsAg taşıyıcıları; 

1-Reaktivasyon yönünden her 6 ayda bir ALT ile izlenmelidir.

2-HBsAg klirensi yönünden yılda bir kez HBsAg baktırılmalıdır.

3-Ailesinde HSK öyküsü olmayanlarda ve 40 yaşın altında olanlarda HSK taraması için

yılda bir kez AFP / USG ile tarama yapılmalıdır.

4-Ailesinde HSK öyküsü olanlarda ve 40 yaşın üstündekilerde HSK taraması için 6 ayda

bir kez AFP / USG ile tarama yapılmalıdır.

5-Anti-HAV IgG (-) olanlar hepatit A aşısı ile aşılanmalıdır.

6-İndeks olgu (inaktif HBsAg taşıyıcısı) ve aile bireyleri ayrıntılı olarak

bilgilendirmelidir.

7-İndeks olgu aile bireyleri HBV enfeksiyonu yönünden taranmalıdır; seronegatif

bulunanlar aşılanmalıdır (özellikle eşi)  ve antikor oluştuğu saptanana kadar prezervatif

kullanılması önerilmelidir.

 

8-İnaktif HBsAg taşıyıcısı gebe kalabilir; yalnız yenidoğana HBIG verilemelidir ve

aşılaması yapılmalıdır. 

Söylediklerimizi daha da basitleştirirsek inaktif HBsAg taşıyıcıları yılda bir kez

görülmelidir; HBsAg, ALT, AFP ve sadece karaciğer USG istenmelidir (2006 yılında

bunların toplam fiyatı; 150 YTL veya 150 milyon TL)